药物的体内外相关性IVIVC

发表时间:2019-03-28 22:12
药物的体内外相关性IVIVC

       药物的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation,IVIVC)研究应用较为广泛,可用于制剂处方的早期筛选、体外释放限度质控标准的确定、增加规格、上市后的变更等。


一、什么是IVIVC?

       美国药典第30版定义IVIVC为药物制剂的生物学性质或由生物学性质衍生的参数与药物制剂的理化特征之间建立的相关关系。FDA则明确地指出,IVIVC作为具有可预期的数学模型,描述了体外释放的程度和速率与体内相应的应答之间的关系,如血药浓度、药物体内吸收量。


二、IVIVC的分类

       根据对用途的有效性程度,即相关性预测体内药时曲线的能力,USP30-NF25将IVIVC划分为A级、B级、C级或多重C级相关。


       A级相关:表示体外整个释放度/释放时间过程与整个体内反应的时间过程如血浆药物浓度或吸收的药物数量之间的点点对应关系。B级相关性的创建依据统计矩原理,对体外释放时间平均值与滞留时间平均值或体内释放时间平均值进行比较,此类相关性不属于点对点的相关性,仅依靠它,不能预测出实际的体内血药浓度曲线。C级相关:C级体内外相关是建立单点的对应关系,如体外释放度参数t50%、t90%等与药物动力学参数(如AUC、Cmax或Tmax)之间的关系。这是一种部分相关,所得的相关参数不能反映血药浓度-时间曲线形状,也不能反映整个释放过程与整个吸收过程特征。多重C级相关:将一个或多个药动学参数与释放度曲线中几个时间点的药物释放量相联系的一种对应关系。


       从用途和药品注册角度考虑,A级相关提供的信息量最多, 是药品审评机构推荐的首选方法。C级相关一般用于制剂处方筛选早期阶段。


三、可能具有体内外相关性的药物

       只有当体内的释放过程是整个体内过程的限速因素时,才能与体外释放过程对应上,才有可能建立体内外相关性。这也是体内外相关性多针对缓控释制剂而少用于普通口服制剂的原因所在。


       不同BCS分类的药物其体内外相关的可能如下:


       BCS 1类:当药物的释放速率比胃排空速率慢时(如缓释制剂),可能存在体内外相关,否则无体内外相关性或相关性有限。
       BCS 2类:当药物的体外释放速率与体内的释放速率相近时,可能存在相关性。
       BCS 3类:由于药物的吸收(通透性)是限速因素,因此相关性有限。

       BCS 4类:相关性有限或无。


四、IVIVC创建

       以A级相关为例, 一般的创建步骤为:①选用几种不同释放速率(如慢速、中速、快速释放)的处方,对于不受释放介质影响的药物,也可选用具有单一释放速率的处方。②获得上述处方的体外释放度数据和体内血浆浓度数据。③选择合适的反卷积方法求算每种处方和每名受试者的体内吸收/释放时间过程。④建立体外释放度与体内吸收/释放时间过程的相关性。


       对于IVIVC的体外释放度方法而言,理想的情况是应对具有不同体外释放特征的处方具有分辨性,同时更重要的是,对于在临床试验中显示不同体内特征的处方,应能够在体外释放度方法中寻找到影响其释放度的关键因素。一般而言,影响体外释放度的因素主要有两项,一是实验装置,二是释放介质。实验装置主要从流体动力学角度影响释放度,其具体因素包括实验器具、搅拌方式、搅拌速度、试验温度等;释放介质主要从与药物润湿和释放的关系影响释放度,其具体因素包括pH值、离子强度、表面张力、酶系统、缓冲系统等。充分研究影响体外释放度的各种因素,有利于建立合适的体外释放度方法,而这对于成功创建IVIVC非常重要。


       各种处方的体外释放度曲线需使用相同的时间标尺,如果每个处方使用了不同的时间标度,则说明建立的IVIVC模型无效。


       体外释放度研究用样品与体内生物利用度研究用样品应为相同生产批且批号相同。


五、IVIVC评价
       评估指标是Cmax和AUC的预测误差(%PE),按照以下公式计算:
       Cmax:[(Cmax实测—Cmax预测)/Cmax实测]×100

       AUC:[(AUC实测—AUC预测)/AUC实测]×100


       可被接受具有体内外相关性的判断标准为:

       内部预测能力要求Cmax及AUC的各制剂处方%PE的平均值≤10%,且每个制剂处方的%PE≤15%;外部预测能力要求Cmax和AUC的各制剂处方%PE的平均值≤10%,若%PE在10%~20%之间,则无结论性判断,还需继续外部预测检验;若%PE >20 %通常意味着预测能力不足。


       如果以上各方面均符合要求,则可以判定该药物具有体内外相关性,但需要特别指出的是:若以体内外相关性研究资料来申请豁免生物等效性研究时,尚须提供拟上市制剂与原上市制剂间的体外释放度比较研究资料,只有体外比较研究符合要求,且相似因子f2≥50 时方可认可。


六、IVIVC用途

       创建和验证IVIVC模型的主要目标就是建立体外释放度方法来替代人体生物等效性研究,当其用于初次批准过程、进行某些工艺放大和批准后发生变更的情况时,可以减少生物等效性研究数量。另外一个用途是辅助制定释放度质量标准。应用IVIVC模型后,体外释放度质量标准不但可以用于批间产品的质量控制,并且可使体外释放度检查成为可有效预测制剂体内特征的指标,可以使放行的批产品出现体内特征差异的可能性降至最低。另外,在创建IVIVC过程中所获得的信息也可以更好地指导处方工艺的研发。


       FDA于1997年发布的“GuidanceforIndustry:ExtendedReleaseOralDosageForms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations”,详细指出了口服缓控释制剂IVIVC的创建方法和评价方法,CDE网站有中文译文。


       IVIVC作为一种预测模型,能够在优化及变更处方工艺、辅助设定体外释放度质量标准和支持生物等效性豁免方面发挥重要作用,有助于降低研发口服缓控释制剂的风险,节省研发成本和注册时间。


参考文献:
1、黄钦,马玉楠.从技术审评角度看药品的体内外相关性研究,中国临床药理学与治疗学,2007.
2、高杨,黄钦,马玉楠. 化学药物口服缓控释制剂体内外相关性研究,中国新药杂志,2010.


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