FDA对生物等效性豁免的法规要求

发表时间:2019-03-28 22:16
FDA对生物等效性豁免的法规要求

一、发展历史


       1995年FDA最早对原料药进行BCS分类,目的是允许工艺放大和上市后变更的产品豁免生物等效性研究。当时,仅仅是上市后制剂的变更才考虑应用BCS分类豁免生物等效性研究。


       2000年8月,FDA发布了《将BCS应用于速释固体口服制剂的生物等效性豁免》的指导原则,明确符合一定条件的BCS1类药物可以豁免生物等效性研究。


       2015年5月FDA发布了《FDA口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免》的指南,将生物等效豁免拓宽至BCS 3类的药物,还包括一些其他的修改,比如对高溶解性和高渗透性的定义,溶出度的测定方法等。


二、适用的注册类型


       包括:①IND,NDA 过程中的变更;②仿制药申请;③批准上市后的变更。


三、适用剂型


       口服固体速释制剂,不包括口腔内吸收的剂型(如含片和舌下片)。


四、对于高溶解性和高渗透性的定义


       高溶解性:关于溶解性的分类是根据申请生物等效豁免制剂的最大规格进行界定。当制剂的最大规格对应的API能溶解在≤250 mL的pH 1~6.8的37 ℃水溶液中,即认为该药物属于高溶解性(2000版指导原则的规定是pH 1~7.5)。


       高渗透性:制剂口服后吸收程度≥85%,并有证据证明药物在胃肠道稳定性良好,则认为该药物具有高渗透性(2000版指导原则的要求是90%)。


五、关于制剂溶出度测定方法的要求


项目
指南要求
溶出仪器
USP溶出度一法(篮法)或二法(桨法)装置
(篮法通常适用于胶囊剂和易于漂浮的产品,桨法通常适用于片剂)
转速
桨法50rpm或75rpm,或篮法100rpm
溶出介质体积
≤500 mL
溶出介质温度
未作规定
溶出介质
1.       0.1mol/L HCl或是USP中不含酶的模拟胃液。
2.       pH4.5缓冲介质。
3.       pH6.8缓冲介质或是USP中不含酶的模拟肠液。对于胶囊剂或是有明胶包衣的片剂,也可以使用USP中规定的模拟胃液或是模拟肠液。
取样点设置
尽可能多,比如:比如:5、10、15、20和30min
测定个数要求
对每种制剂应至少测定12 片(或粒)


       在上述条件下,若一个口服制剂在30分钟内其标示量的≥85%完全溶出,则此药物被认为是快速溶出;若15分钟则是非常快速溶出。


       采用f2因子计算试验制剂与对照制剂的溶出曲线相似程度。但是,当试验制剂与对照制剂在上述3 种溶出介质中15 min 内的溶出量≥85% 时,就不再需要进行溶出曲线比较。


六、关于辅料的规定


       BCS1类药物:通常,使用经FDA 批准的用于口服固体速释制剂的辅料,不会引起BCS1类药物的吸收问题。为了支持生物等效豁免的申请,速释制剂中辅料的用量应该和辅料在处方中对应的功能保持一致。如果处方中使用了新辅料或者辅料用量超过常量许多时,应论证辅料不会影响药物的生物利用度,一般以药物的溶剂为对照获得生物利用度来分析判断。某些辅料用量较大时,如表面活性剂(如聚山梨酯-80)和甜味剂(如甘露醇、山梨醇),可能会引发问题,应与审评人员沟通。


       BCS3类药物:BCS3类药物和BCS1类药物不同,如果想要申请生物等效豁免,BCS3 类药物必须与参比制剂含有相同的辅料组成。主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著。因此,供试样品与参比制剂必须有相同的辅料组成,辅料用料也应该与参比制剂相似。


七、基于BCS的生物等效性豁免的适用标准


       ①不属于治疗指数窄的药物。
       ②制剂为口服固体速释制剂,不包括口腔内吸收的药物,如含片和舌下片。
       ③原料药属于BCS 1类或3类。
       ④制剂能够快速溶出,即该制剂在3 种不同pH 的溶出介质中(pH1.2,pH 4.5 和pH 6.8 标准溶出介质),以桨法(50rpm或75rpm)或篮法(100rpm)(体积≤500 mL),API在30 min 内的溶出量≥85%。
       ⑤辅料应使用FDA 批准的用于口服固体速释制剂的辅料。BCS1类药物速释制剂中辅料的用量应该和辅料在处方中对应的功能保持一致,如含有新辅料或原辅料用量超常多时,应论证辅料不影响药物的生物利用度。BCS3类药物必须与参比制剂含有相同的辅料组成。


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